DeLuise nació en Brooklyn, Nueva York, sus padres Italoamericanos Vincenza "Jennie" (nombre de soltera DeStefano) y John DeLuise, que fue un funcionario. DeLuise se graduó en la "Escuela secundaria de artes escénicas" (High School of Performing Arts) de Manhattan.[2] Más tarde asistió a la Universidad Tufts.
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