Su primera película fue Louie Bluie (1986), acerca del blues. Crumb de 1994 ayudó a lanzar su carrera, y el reconocimiento como director lo consiguió en el año 2001 gracias a Ghost World, que recibió varias nominaciones y buenas críticas, tanto por su dirección, como también por las actuaciones de sus actores: Thora Birch, Steve Buscemi y Scarlett Johansson entre otros. En 2003, dirigió Bad Santa, que contó con Billy Bob Thornton. Luego siguió con Art School Confidential, basada en otra historia de Daniel Clowes.
La relación de Zwigoff con los comics empezó en los años 1970 cuando se mudó a San Francisco y conoció a Robert Crumb, con quien compartió el interés por la música folclorica estadounidense. A los 22 años, aprendió a tocar el violonchelo y la mandolina, y se unió a la banda de cuerdas de Crumb, "R. Crumb & His Cheap Suit Serenaders".
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