Hagman consagró su carrera interpretativa en Dallas, sin embargo comenzó trabajando como ayudante de producción y actuando en pequeños papeles en el Theater '50 de Margo Jones. Luego apareció en The Taming of the Shrew en Nueva York, y continuó con numerosos musicales en St. Petersburg, Florida, y Lambertville, Nueva Jersey.
El debut en Broadway de Larry Hagman se produjo en 1958, en Comes a Day. Hagman apareció en otras cuatro obras de Broadway: God and Kate Murphy, The Nervous Set, The Warm Peninsula y The Beauty Part.
Durante este período, se prodigó en numerosos programas de la televisión grabados en directo. En 1964 hizo su debut en el cine con la película Ensign Pulver junto a Jack Nicholson. El mismo año, Hagman intervino en Fail-Safe, junto a Henry Fonda.
En 1965 interpretó al amo de Barbara Eden en la comedia conocida serie Mi Bella Genio para la NBC, que se mantuvo en antena hasta 1970. En ella era el Capitán/Mayor Anthony Nelson, quien encuentra a una bella genio cuando su nave espacial cae en una isla del Pacífico Sur, debido a un desperfecto.
Tras la cancelación de Mi bella genio, Hagman intervino en otras dos series durante los años setenta: Here We Go Again y The Good Life. También tuvo un papel en una película bélica de John Sturges: The Eagle Has Landed (1976), junto a numerosas estrellas como Donald Sutherland, Michael Caine, Robert Duvall, Donald Pleasence...
A finales de la década pasó a interpretar a J.R. Ewing, el personaje central de una de las series de mayor éxito en la historia de la televisión: Dallas. La serie se emitió hasta 1991.
Tras el fin de la serie, tuvo que hacer frente a una cirrosis hepática. En 1995 se sometió a un trasplante de hígado. Con posterioridad ha interpretado Nixon, El Tercer Gemelo (1997) y Primary Colors (1998), de Mike Nichols. Actualmente trabaja en el papel de Burt, en la serie de televisión Nip/Tuck transmitida por FOX.
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