Con 16 años rodó su primer cortometraje en formato 8MM titulado Sssoufl. Estudió en la Escuela Superior de Arquitectura, en la que se licenció, pero luego se pasó a Escuela Oficial de Cine. Está casado con Beatriz de la Gándara y tienen un hijo y una hija, Pablo y Lucía. Desde sus inicios compatibilizó las tareas de dirección con la de guionista. Tras dirigir y producir varios cortos junto con Miguel Ángel Díez, empieza a cimentar su fama con En un París imaginario (1975), Usted va a ser mamá (1976) y, sobre todo, Pomporrutas imperiales (1976). Ya en el terreno del largometraje, dirige su ópera prima, Tigres de papel (1977), que supuso una gran revelación en el cine de la época y le consagró junto al siguiente, ¿Qué hace una chica como tú en un sitio como éste? (1978) como uno de los modelos de lo que se denominó la Nueva comedia madrileña, aunque él no lo quiere ver así, y cuya banda musical pasó a ser uno de los iconos de la movida madrileña. Con su tercer largometraje, La mano negra (1980), consiguió el premió a la mejor película en el Mystfest de Italia. Durante la década de los ochenta, Fernando Colomo realiza siete nuevos trabajos, producidos y dirigidos por él, que le vinculan a la llamada Movida madrileña. En este periodo estrena Estoy en crisis (1982), comedia protagonizada por José Sacristán; La línea del cielo (1983), rodada en Nueva York, con muy bajo presupuesto y con Antonio Resines encabezando el reparto, donde se intenta describir el descolocamiento de un español que no sabe inglés en la metrópolis estadounidense; La vida alegre (1987), una historia en la que el director vuelva a sus orígenes de la "comedia madrileña" y con la que obtuvo un gran éxito de público y crítica (consiguió el Goya a la mejor actriz para Verónica Forqué). Un año más tarde Fernando Colomo estrena la comedia Bajarse al moro (1988), basada en el éxito teatral homónimo de José Luis Alonso de Santos.
A mediados de los ochenta, Fernando Colomo da un gran giro a su filmografía y dirige la superproducción internacional El caballero del dragón (1985), protagonizada por Harvey Keitel, Klaus Kinski y Miguel Bosé. La cinta es una apasionante narración de ficción científica ambientada en la época medieval, pero fue un estrepitoso fracaso de taquilla y obtuvo unas críticas nefastas que la condenaron casi al olvido[1] Por entonces cofundó la productora La Salamandra y desde 1992 posee su propia productora, Fernando Colomo Producciones Cinematográficas. En 1988 rueda en México y España Miss Caribe con Ana Belén, Chus Lampreave, Santiago Ramos y Juan Echanove. En la década de los noventa, vuelve al terreno de la comedia con Rosa Rosae (1993), una historia basada en el enfrentamiento entre dos mujeres que contó con la interpretación de Ana Belén y María Barranco. Sin abandonar la comedia, dirige un año más tarde Alegre ma non troppo (1994), protagonizada por Penélope Cruz y galardonada con el premio a la mejor película en el Festival de Cine de París. Su siguiente largometraje es, de nuevo, una comedia coproducida entre España, Francia y Reino Unido titulada El efecto mariposa (1995), una comedia coral espléndida con la que cosechó un gran éxito en taquilla y obtuvo muy buenas críticas, y en la que destaca especialmente el actor y músico Coque Malla. Posteriormente dirige el telefilme Eso (1997), con el que el consigue el premio al mejor telefilme internacional en el Festival de Cine de Munich. En su etapa más reciente ha dirigido las comedias Los años bárbaros (1998), Cuarteto de la Habana (1998) y Al sur de Granada (2002), esta última inspirada en la autobiografía homónima de Gerald Brenan, que narra su estancia en un olvidado pueblo de la Alpujarra y sus amores con las mozas del lugar.
La ironía y el humor se entremezclan magistralmente en todas sus películas, dando lugar a un tipo de comedia personal, donde la memoria histórica es interpretada con cierto cinismo y simpatía.
Para la TV ha dirigido producciones televisivas como la serie Chicas de hoy en día (1991) Famosos y familia (1999), Cuarteto de La Habana (1999), Dime que me quieres (2001) y El pacto, una miniserie en dos capítulos con guión de Santos Mercero (hijo del director Antonio Mercero) inspirada en una historia real: el acuerdo entre varias adolescentes en un colegio de Estados Unidos para quedarse embarazadas al unísono. En 1995 la escritora Susana Villalba escribe el libro titulado Con Fernando Colomo hemos topado.
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